Pregnane X Receptor-Dependent Induction of the CYP3A4 Gene by o,p′-1,1,1,-Trichloro-2,2-Bis (p-Chlorophenyl)ethane

Abstract

CYP3A4, el citocromo P450 predominante (P450) expresado en Hígado e intestino humanos, contribuye al metabolismo de aproximadamente La mitad de las drogas en uso clínico hoy en día. CYP3A4 cataliza La 6 \ alpha - hidroxilación de una serie de hormonas esteroideas y es Involucrados en la bioactivación de procarcinógenos ambientales. los Expresión de CYP3A4 se ve afectada por varios estímulos, incluyendo Factores ambientales tales como insecticidas y pesticidas. los O, p $ ₁ $ 1,1,1,1-tricloro-2,2-bis (p-clorofenil) etano (DDT) Del DDT comprende aproximadamente el 20% del DDT de calidad técnica, Que es un pesticida organoclorado. Recientemente hemos demostrado que O, la exposición de p \ beta - DDT aumenta los niveles de mRNA de CYP3A4 en células HepG2. Para determinar el mecanismo mediante el cual o, p \ alpha - DDT induce CYP3A4 Expresión, transactivación y movilidad electroforética , Revelando que o, p \ alpha -DDT activa la CYP3A4 a través del receptor de pregnano X (PXR). La activación del promotor del gen CYP3A4 dio como resultado un aumento CYP3A4 niveles de mRNA y un aumento de la actividad total de CYP3A4 En células HepG2. También se observó la inducción de CYP3A4 y ratón Cyp3a11 mRNA en el intestino de ratones transgénicos CYP3A4 después de Exposición a 1 mg / kg de o, p \ beta - DDT. En dosis más altas, una disminución de La inducibilidad de CYP3A4 se observó junto con un aumento en Niveles de interleucina 6 mRNA, una citoquina proinflamatoria que Reprime fuertemente la transcripción de CYP3A4. El presente estudio indica Que la regulación de otros genes bajo control PXR puede ser Alterada por la exposición de o, p \ beta - DDT.