Resumen:
CYP3A4, el citocromo P450 predominante (P450) expresado en
Hígado e intestino humanos, contribuye al metabolismo de aproximadamente
La mitad de las drogas en uso clínico hoy en día. CYP3A4 cataliza
La 6 \ alpha - hidroxilación de una serie de hormonas esteroideas y es
Involucrados en la bioactivación de procarcinógenos ambientales. los
Expresión de CYP3A4 se ve afectada por varios estímulos, incluyendo
Factores ambientales tales como insecticidas y pesticidas. los
O, p $ ₁ $ 1,1,1,1-tricloro-2,2-bis (p-clorofenil) etano (DDT)
Del DDT comprende aproximadamente el 20% del DDT de calidad técnica,
Que es un pesticida organoclorado. Recientemente hemos demostrado que
O, la exposición de p \ beta - DDT aumenta los niveles de mRNA de CYP3A4 en células HepG2.
Para determinar el mecanismo mediante el cual o, p \ alpha - DDT induce CYP3A4
Expresión, transactivación y movilidad electroforética
, Revelando que o, p \ alpha -DDT activa la
CYP3A4 a través del receptor de pregnano X (PXR).
La activación del promotor del gen CYP3A4 dio como resultado un aumento
CYP3A4 niveles de mRNA y un aumento de la actividad total de CYP3A4
En células HepG2. También se observó la inducción de CYP3A4 y ratón
Cyp3a11 mRNA en el intestino de ratones transgénicos CYP3A4 después de
Exposición a 1 mg / kg de o, p \ beta - DDT. En dosis más altas, una disminución de
La inducibilidad de CYP3A4 se observó junto con un aumento en
Niveles de interleucina 6 mRNA, una citoquina proinflamatoria que
Reprime fuertemente la transcripción de CYP3A4. El presente estudio indica
Que la regulación de otros genes bajo control PXR puede ser
Alterada por la exposición de o, p \ beta - DDT.
Descripción:
CYP3A4, the predominant cytochrome P450 (P450) expressed in
human liver and intestine, contributes to the metabolism of approximately
half the drugs in clinical use today. CYP3A4 catalyzes
the 6 -hydroxylation of a number of steroid hormones and is
involved in the bioactivation of environmental procarcinogens. The
expression of CYP3A4 is affected by several stimuli, including
environmental factors such as insecticides and pesticides. The
o,p -1,1,1,-trichloro-2,2-bis (p-chlorophenyl)ethane (DDT) isomer
of DDT comprises approximately 20% of technical grade DDT,
which is an organochloride pesticide. We have recently shown that
o,p -DDT exposure increases CYP3A4 mRNA levels in HepG2 cells.
To determine the mechanism by which o,p -DDT induces CYP3A4
expression, transactivation and electrophoretic mobility shift assays
were carried out, revealing that o,p -DDT activates the
CYP3A4 gene promoter through the pregnane X receptor (PXR).
CYP3A4 gene promoter activation resulted in both an increase in
CYP3A4 mRNA levels and an increase in the total CYP3A4 activity
in HepG2 cells. We also observed induction of CYP3A4 and mouse
Cyp3a11 mRNA in the intestine of CYP3A4-transgenic mice after
exposure to 1 mg/kg o,p -DDT. At higher doses, a decrease of
CYP3A4 inducibility was observed together with an increase in
levels of interleukin 6 mRNA, a proinflammatory cytokine that
strongly represses CYP3A4 transcription. The present study indicates
that regulation of other genes under PXR control may be
altered by o,p -DDT exposure.
Repositorio Institucional Aramara
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