CYP2E1 epigenetic regulation in chronic, low-  level toluene exposure: Relationship with oxidative stress and smoking habit

Jimenez-Garza, Octavio; Baccarelli, Andrea A.; Byun, Hyang-Min; Marquez-Gamiño, Sergio; Barron-Vivanco, Briscia Socorro; Albores, Arnulfo

CYP2E1 epigenetic regulation in chronic, low- level toluene exposure: Relationship with oxidative stress and smoking habit

Jimenez-Garza, Octavio; Baccarelli, Andrea A.; Byun, Hyang-Min; Marquez-Gamiño, Sergio; Barron-Vivanco, Briscia Socorro; Albores, Arnulfo

URI: http://hdl.handle.net/123456789/300

Fecha: 2015-08-01

Resumen:

Antecedentes: CYP2E1 es una enzima versátil de metabolismo de fármacos de fase I responsable de la biotransformación de la mayoría de los compuestos orgánicos volátiles, incluido el tolueno. La exposición al tolueno humano aumenta el ARNm de CYP2E1 y modifica su actividad en leucocitos; Sin embargo, no se han investigado las implicaciones epigenéticas de esta interacción. Objetivo: Determinar la metilación del promotor del CYP2E1 y otros genes que se sabe están afectados por la exposición al tolueno. Métodos: Se obtuvo sangre venosa de 24 trabajadores de curtiembres expuestos al tolueno (niveles medios: 10,86 +/- 7 mg / m3) y 24 trabajadores administrativos (grupo de referencia, niveles medios 0,21 ± 0,02 mg / m3) Ciudad de León, Guanajuato, México. Después de la extracción de ADN y el tratamiento con bisulfito, se realizó la poliposecuencia PCR para medir los niveles de metilación en la región promotora de 13 genes. Resultados: En el grupo expuesto encontramos correlaciones significativas entre los niveles de tolueno en el aire y la metilación del promotor CYP2E1 (r = -36, pb 0,05), así como para los niveles de metilación del promotor de IL6 (r = 0,44, pb 0,05). Además, los niveles de metilación del promotor CYP2E1 son mayores en los fumadores expuestos al tolueno en comparación con los no fumadores (p = 0,009). También se observaron correlaciones significativas para la metilación del promotor CYP2E1 con los niveles de metilación del promotor GSTP1 y SOD1 (r = -.37, pb 0.05 y r = -.34, p b 0.05 respectivamente). Conclusión: Estos resultados ponen de relieve la importancia de considerar CYP2E1 modificaciones epigenéticas, así como sus interacciones con otros genes, como factores clave para desentrañar los mecanismos subcelulares de la toxicidad ejercida por el estrés oxidativo, que puede iniciar el proceso de la enfermedad crónica en el bajo nivel de tolueno exposición. Las personas co-expuestas al tolueno y al humo del tabaco corren mayor riesgo debido a una posible represión del CYP2E1

Descripción:

Background: CYP2E1 is a versatile phase I drug-metabolizing enzyme responsible for the biotransformation of most volatile organic compounds, including toluene. Human toluene exposure increases CYP2E1 mRNA and modifies its activity in leucocytes; however, epigenetic implications of this interaction have not been investigated. Goal: To determine promoter methylation of CYP2E1 and other genes known to be affected by toluene exposure. Methods: We obtained venous blood from 24 tannery workers exposed to toluene (mean levels: 10.86 +/− 7 mg/m3 ) and 24 administrative workers (reference group, mean levels 0.21 +/− 0.02 mg/m3 ) all of them from the city of León, Guanajuato, México. After DNA extraction and bisulfite treatment, we performed PCRpyrosequencing in order to measure methylation levels at promoter region of 13 genes. Results: In exposed group we found significant correlations between toluene airborne levels and CYP2E1 promoter methylation (r = −.36, p b 0.05), as well as for IL6 promoter methylation levels (r = .44, p b 0.05). Moreover, CYP2E1 promoter methylation levels where higher in toluene-exposed smokers compared to nonsmokers (p = 0.009). We also observed significant correlations for CYP2E1 promoter methylation with GSTP1 and SOD1 promoter methylation levels (r = −.37, p b 0.05 and r = −.34, p b 0.05 respectively). Conclusion: These results highlight the importance of considering CYP2E1 epigenetic modifications, as well as its interactions with other genes, as key factors for unraveling the sub cellular mechanisms of toxicity exerted by oxidative stress, which can initiate disease process in chronic, low-level toluene exposure. People co-exposed to toluene and tobacco smoke are in higher risk due to a possible CYP2E1 repression

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